Retrosynthetic analysis

[bluemonster]

Retrosynthesis analysis
Hôm nay, một ngày đẹp trời, BM quyết tâm đi sâu vào mảng tổng hợp hữu cơ (tuy chỉ là trên giấy), để cùng anh em pà con thảo luận vô số topic bài tập tổng hợp trong diễn đàn !!! hehehe !
Như đã biết, chemistry là một môn khoa học sáng tạo hơn tất cả các ngành khác (hehehe, tự hào wé !), và theo ý riêng của mình, một nhà hóa học nên biết về tổng hợp, vì chắc chắn một điều, hóa học trên tất cả các ngành khoa học khác về khả năng sáng tạo là chính nhờ mảng tổng hợp, tuy chưa được làm thực tế nhiều, nhưng nếu ta định hướng tốt cho một qui trình tổng hợp, xuất phát từ những vật liệu ban đầu kinh tế, ít độc hại, theo những phản ứng chắc chắn thực hiện được (cần phải tham khảo nhiều), với hiệu suất tạo sản phẩm cao ! Và với những lập luận trên, đương nhiên retrosynthesis analysis chính là key của vấn đề ! Trong topic ni, mình sẽ nêu lên những nguyên lý cơ bản nhất, và ứng dụng vào những vấn đề từ cơ bản đến nâng cao, có thể kết hợp thêm một số bài tập đã có trong 4rum, để thêm minh hoạ dẫn chứng ! Và đương nhiên, BM cũng chỉ mới trở lại mảng tổng hợp sau hai năm bôn ba mảng lượng tử ứng dụng (hoá học mô hình), chắc chắn bài viết vẫn chưa đâu vào đâu, nên cần nhất ý kiến thảo luẩn của anh em ! Vẫn biết chủ đề ni zero đã từng viết, nhưng theo mình hình như vẫn chưa qui mô lắm, vả lại chắc zero cũng thông cảm vì mình đang muốn review principle synthesis, thì nhất thiết phải qua retrosynthesis goài !!! hehehe ! Dài dòng wé, vô thôi !
Phần mở đầu, cách thức biểu diễn một bài toán retro, anh em có thể tham khảo ở bài viết của zero ! Ở đây, mình chi nên những priciple cơ bản và bắt buộc nhất !!!
Guideline 1: Đầu tiên, retrosynthesis analysis nghĩa là phân tích tổng hợp hồi, có nghĩa là mình sẽ đi từ sản phẩm (final product or target molecule), đương nhiên các bước disconnect bond của mình phải dẫn ra được những phải ứng chắc chắn, dễ dàng xảy ra và dễ dàng làm được trong điều kiện phòng lab (reliable reaction)! để đạt được điều này, đòi hỏi phải có background khá chắc chắn tính chất hoá học của các function, ko đi lung tung vào những phản ứng có hiệu suất thấp hoặc những phản ứng chỉ có ý nghĩa trên lý thuyết !
Vd: trường hợp của daminozide


ta thấy, hướng disconnect dẫn đến reliable reaction chính là C-N bond:


Để có được nhận xét như thế đòi hỏi phải rèn luyện nhiều, đây là phản ứng cộng tách H-X đặc trưng của nhóm amine. Sau khi disconnect, ta gặp phải một vấn đề, chất nền dicarboxyl của mình ko bền, do acylchloride có hoạt tính mạnh, dễ dàng đóng vòng tách nước với carboxylic, hình thành anhydride. Như vậy, phép disconnect trên cho ta hai starting material như sau:


Như vậy, việc nhận dạng ra chất sau khi disconnect ko nên xử sự vội vàng, mà tốt nhất, ta nên viết dưới dạng cation hay anion …, đó cũng là định nghĩa của synthon.
Synthon là một khái niệm ám chỉ “tác chất ý tưởng”. Ví dụ: chẳng hạn phép disconnect sau:


ta thấy, có hai starting material được lựa chọn, và khi disconnect, ta chỉ thu được đầu tiên là một synthon:


Thêm một ví dụ nữa, trường hợp retro 2,4-D cho ra những synthon như sau:


với synthons như vậy ta có thể dùng những starting material sau:


phản ứng mong muốn xảy ra là Wiliamson với xúc tác chuyển phase như đã giới thiệu trong topic phase transfer catalyst.
Hoàn thiện hệ thống thuật ngữ, bây giờ ta sẽ đi vào các guideline cơ bản nhất:
Guideline 2: khi trong target molecule có C-X với X là heteroatom, thì ta luôn luôn ưu tiên disconnect !
Chẳng hạn như trường hợp chlorbenside, liên kết C-S sẽ ưu tiên disconnect, và đưa ra phản ứng tương tự Williamson.


các synthon trên tương ứng với những subtrate sau:


hoặc một ví dụ khác, trường hợp của cetaben, một dược phẩm có chức năng giảm lượng mở trong máu.


subtrate trên dễ dàng có được nhờ phản ứng esterification, và đưa ra chuỗi tổng hợp hoàn chỉnh sau:


Hai guideline trên là cơ sở nhất, ứng với những trường hợp đơn giản, ko có cạnh tranh giữa các vị trí disconnect. Trong trường hợp một target molecule có nhiều liên kết C-X có khả năng disconnect, lúc đó, ta phải lựa chọn sao cho:
Guideline 3: những substrate đưa ra khi phản ứng với nhau sẽ ko có sự lựa chọn phản ứng với vị trí khác, có nghĩa là hướng disconnect phải tránh hiện tượng chemoselectivity. Ví dụ hiểu liền:
Chẳng hạn như IC-D7114, một loại thuốc chống béo phì, sẽ được analysis thành các hướng như sau:


Tất cả các hướng đều thoả guideline 1 và 2, vấn đề ta phải xét đến guideline 3. Chẳng hạn như hướng cắt a, có nghĩa là ta sẽ đi theo hướng Williamson, nhưng ngặt nổi, khi so sánh hai khả năng nucleophile, Nitrogen trong amine có vẻ trội hơn Oxygen của phenol rất nhiều, nên phản ứng alkylation ko xảy ra ở tâm O, mà sẽ xảy ra ở tâm N. Mặt khác, khi thực hiện phản ứng alkylation, thường dùng xúc tác là các acid Lewis như AlCl3, PCl5 … chẳng hạn, sự có mặt của nitrogen trong amine sẽ phá tan hoạt tính của xúc tác, gây nhiều sản phẩm phụ, hiệu suất phản ứng chính giảm đáng kể, như vậy vi phạm guideline 1.
Cả hai hướng c và d đều là những sự lựa chọn tốt, khắc phục được nhuợc điểm của a,b . Tuy nhiên, xét hướng d, ta thấy, ở lần disconnect tiếp theo (hướng a hoặc b) cũng lại gặp khó khăn, lý do tương tự như đã nói ở trên.
Trong khi hướng c, bản thân substrate sau lần disconnect thứ nhất đã ko còn Nitrogen, do vậy rất dễ thực hiện các hướng disconnect tiếp theo (hướng a hoặc b).
Nhận xét, trong target molecule trên, ta thấy, function amine có hoạt tính cao nhất, do vậy, cần phải disconnect liên kết N-C trước, như vậy có thể tránh được chemoselectivity. Đây là điều rút ra từ guideline 3.
Theo hướng c, ta đưa ra được một target molecule mới, và lại có hai hướng disconnect cạnh tranh !


xét hướng e, ta thấy, bản thân compound tham gia phản ứng alkylation cũng chính là tác nhân alkylation, nên khi thực hiện phản ứng, sẽ dễ sinh ra phản ứng phụ, tự alkylation lẫn nhau.
Hướng disconnect f khắc phục được điều trên, khi tách halogenide compound ra. Mặt khác, tiếp tục disconnect theo hướng e sẽ cho ra para-cresol cũng là một chất nền quen thuộc.
Từ đó, đưa ra con được synthesis hoàn chỉnh như sau:




Còn nữa !!! hơi bị nhiều tập !

[Zero]

Xin lỗi đã cắt ngang, nhưng bác BM chơi kiểu này chả có gì "sư phạm học" cả. Mới đi vô một phát đã "disconnect" ngay mà ko cho mọi người biết một số những hướng "disconnect" cơ bản, phải cho người ta biết cắt ở đâu chớ. Ví dụ như cetaben, giả dụ ta ko muốn cắt nhóm -CO2H bằng este hóa, mà lại chuyển về dẫn xuất halogen, sau đó dùng cơ Mg thì cách hướng dẫn của BM là... vô tác dụng, vì rõ ràng đi từ cơ Mg hiệu suất ngon hơn hẳn.
Túm lại, trước khi đọc bài viết của BM thì mọi người qua đây nghiên cứu trước để có thể "thấm" dễ hơn những gì BM post ở trên. Đây là bài viết cho HS cấp ba nên chưa sâu lắm, nhưng cũng dễ hình dung được thế nào là retrosynthesis, và có bao nhiêu cách retro thường gặp cho một nhóm chức^^
http://forum.olympiavn.org/index.php?topic=116.90
Mời BM cứ tiếp tục chủ đề của mình, tui ăn tết đây, haha

[bluemonster]

Nguyên văn bởi Zero

Xin lỗi đã cắt ngang, nhưng bác BM chơi kiểu này chả có gì "sư phạm học" cả. Mới đi vô một phát đã "disconnect" ngay mà ko cho mọi người biết một số những hướng "disconnect" cơ bản, phải cho người ta biết cắt ở đâu chớ. Ví dụ như cetaben, giả dụ ta ko muốn cắt nhóm -CO2H bằng este hóa, mà lại chuyển về dẫn xuất halogen, sau đó dùng cơ Mg thì cách hướng dẫn của BM là... vô tác dụng, vì rõ ràng đi từ cơ Mg hiệu suất ngon hơn hẳn.
Túm lại, trước khi đọc bài viết của BM thì mọi người qua đây nghiên cứu trước để có thể "thấm" dễ hơn những gì BM post ở trên. Đây là bài viết cho HS cấp ba nên chưa sâu lắm, nhưng cũng dễ hình dung được thế nào là retrosynthesis, và có bao nhiêu cách retro thường gặp cho một nhóm chức^^
http://forum.olympiavn.org/index.php?topic=116.90
Mời BM cứ tiếp tục chủ đề của mình, tui ăn tết đây, haha

hix, cha này ! tui từ đầu đã nói trứơc nên view bài của ông giống như introduce cho bài của tui goài !!! Còn dzụ cetaben, tui nói ở trên là chỉ tập cắt, xem hướng cắt nào là okie, thì chỉ có C-N amine là tuyệt vời nhất còn chi nữa !
Còn ông chuyển về dẫn xuất hal thì mục đích lại khác tui, đó là syn thằng carboxylic group. Hai hướng hoàn toàn khác nhau mừ !!! Ở hai đầu vòng benzene ! nhưng xử thằng cơ Mg thì có bị ảnh hưởng gì bởi hai hydrogen của amine ko nhỉ !!!

giải quyết xong chỗ ni, tui sẽ đi tiếp topic !!!

[bluemonster]

Một chiêu rất quan trọng trong kĩ thuật retro, đó là functional group interconversion (chuyển nhóm chức), kí hiệu là FGI. Khi ta retro, trường hợp disconnect một vị trí, nhưng trong hợp chất lại có một vị trí khác có hoạt tính cao hơn, dễ phản ứng hơn, ta phải FGI nhóm chức đó qua một nhóm chức tương tự có hoạt tính thấp hơn. Ví dụ:
trường hợp của ofornine, thuốc chống chứng tăng huyết áp, ban đầu có sự cạnh tranh hai hướng disconnect như sau:


xét hai hướng disconnect trên, ta thấy, theo hướng b, hướng cắt vẫn để lại cả hai nhóm amine (có thể sẽ vi phạm guideline 3 đây !!!), như vậy, ở lần disconnect tiếp theo, sẽ disconnect amide bond, nhưng đến khi synthesis thì sẽ sinh ra nhiều sản phẩm phụ, do khó thực hiện phản ứng tổng hợp amide có mặt nhóm amine có hoạt tính cao ! (Tương tự như những trường hợp trên đã xét thôi !)
Do vậy, hướng a có vẽ ưu đãi hơn, disconnect được một function có hoạt tính cao. Tuy nhiên, acylchloride cũng làm một function có hoạt tính cao, sẽ khó construct được amine group trong khi có sự hiện diện của acylchloride, dễ sinh ra sản phẩm phụ trong các bước synthesis. Do vậy, ta FGI nó thành carboxylic, như vậy là an toàn:


sau khi FGI, hướng disconnect b khá an toàn. Tứ đó, ta có hướng synthesis hoàn chỉnh !


Ta thấy, nhiệm vụ của FGI chính là tạo ra một starting material có hoạt tính thấp, tránh hiện tượng chemoselectivity. Khi cần mới synthesis ngay tại vị trí đó thì ta mới FGI để vị trí trở nên hoạt tính hơn.
Tuyệt chiêu FGI được ứng dụng nhiều trong việc tổng hợp amine. Vì như đã biết, amine là một nucleophile hoạt động, hoạt tính cao, có thể tàn phá bất kì acid Lewis nào trong hệ. Mặt khác, việc retro các amine compound cũng gặp khó khăn, vì retro là một được, nhưng khi synthesis, phản ứng xảy ra mãnh liệt, ko kiểm soát được. Chẳng hạn:
Khi retro thằng amine sau:


nhưng khi synthesis lại gặp khó khăn:


do càng alkylation amine, hoạt tính càng cao, và dễ tạo ra amine tam cấp, thậm chí tới quaternary amine salt.
Hoạt tính của function amine chỉ bị hạn chế, kiểm soát được khi chịu chi phối lập thể và hiệu ứng điện tử làm nghèo electron density ở Nitrogen. Chẳng hạn như đã thấy trong bài trên, khi alkylation amine, phản ứng có thể kiểm soát được mặt hoạt tính của amine nhờ hiệu ứng lập thể và hiệu ứng điện tử do vòng benzene gây ra.
Hay ví dụ khác như sau:


Nhưng tốt nhất, nếu chúng ta tránh được hứơng disconnect này thì càng tốt, hoặc bản thân của alkylating agent có chứa nhóm hút electron, khi đó càng alkylation, hoạt tính của amine sẽ càng giảm.
Trở lại ví dụ disconnect amine mạch thẳng trên, ta vẫn có thể thay đổi cục diện vấn đề, nếu FGI target amine thành amide hoặc imine. Khi đó, ở huớng synthesis, alkylating agent có function giảm hoạt.
Trường hợp thứ nhất, FGI thành amide, tổng quát như sau:


việc đưa qua amide, tạo ra phản ứng giữa hai hợp chất hoạt tính cao, phản ứng càng trở nên reliable. Xong việc ta chỉ khử Oxygen đơn giản bằng LiAlH4 hoặc bất kì tác nhân khử sinh ra Hydrogen hoạt tính, ko dùng Clemensen.
Ví dụ:



Trường hợp 2 FGI target amine thành imine, tổng quát như sau:


cũng tương tự như trường hợp 1, alkylating agent có chứa function giảm hoạt, do đó dễ dàng control hoạt tính của amine. Phản ứng synthesis là phản ứng thế carbonyl đã được mình viết khá kĩ trong topic “Tổng quan carbonyl”, anh em có gì cứ view thêm thảo luận nhé ! Bước thứ 2 chỉ cần hydrogen hoá là xong.
Chẳng hạn như trong trường hợp của ocfentanil, một loại thuốc giảm những cơn đau do thiếu thuốc của người nghiện (ma tuý).


bước thứ nhất nhìn vào thấy ngay, sang bước thứ hai, ta bắt buộc phải FGI sang imine (ko thể amide) để giảm hoạt tính amine, sau đó disconnect imine bond. Những starting material cũng dễ synthesis, dựa vào những thuật retro đã giới thiệu ngay từ đầu.


Một ví dụ đáng chú ý khác, đó là tổng hợp fenfluramine, thúôc kích thích thần kinh.


Ta thấy, ở bước đầu, ta FGI về amide hay imine gì cũng okie, thế nhưng ở bước 3 (reductive amination), ta chỉ có thể dùng oxim chứ ko đưa về imine được, do N-unsubstitution ở imine ko bền. Từ đó đưa ra sơ đồ tổng hợp như trên.
Như vậy, việc convert sang amide hay imine còn tùy trường hợp, nhưng nhìn chung, ta có thể dễ dàng phán đoán, thông thường chuyển về amide nếu Carbon đính với Nitrogen là CH2, nếu ko thoả, ta sẽ chuyển về imine. Ví dụ thêm trường hợp terolidin.


trong trường hợp này nhất định phải FGI về imine, ko còn cách nào khác.

Còn nữa !!!
Wish u a kool Tet holiday and a warm valentine Day !!!

[bluemonster]

Qua một chiêu khác của retro, nên nhớ, để có được nhận xét này, dân synthesis phải rèn luyện rất nhiều, ở đây coi như là kinh nghiệm đã được đúc kết.
Trong retrosynthetic analysis, khi gặp target molecule có hai nhóm chức ở các vị trí 1,2-relate hay 1,3-relate thì anh em phải luôn nhớ đến guideline 4 như sau:
“Use two group disconnection wherever possible”
Theo nguyên lý sau, mượn nhóm thế này để disconnect nhóm thế kia.
Chẳng hạn như trường hợp 1,2-diOxygen thuộc hai function là ether với alcohol chẳng hạn, ta sẽ ưu tiên disconnect ở C-Oxygen ether, tạo synthon.


Có hai hướng disconnect cạnh tranh, trong đó, hướng b tránh được chemoselectivity, vì như đã detail, hai nhóm hydroxyl disconnect theo hướng a có độ hoạt động gần như nhau, nên phản ứng sẽ đi hai chiều hướng.
Theo hướng b thì tạo ra synthon cation, thông thường ta dùng dẫn xuất hal để thực hiện phản ứng Williamson, thế nhưng, ở bài toán 1,2-relate group, ta thường dùng epoxide, mượn oxygen của alcohol làm tăng hoạt tính, phản ứng synthesis giữa OH/baz với epoxide là reliable.


Một trường hợp khác, khi ether đuợc thay thế thành amino, 1,2-amino alcohol, một trong những nhánh quan trọng cấu thành các phân tử drug. Như phenyramidol, thuốc giản cơ, rơi vào đúng thế 1,2-related, ta phải disconnect C-N bond để hình thành epoxide.


dùng hệ đệm baz để hoạt hoá nhóm amino, dễ tác kích vào epoxide cho ta TM với hiệu suất 70%, ko nhỏ tí nào trong tổng hợp hữu cơ.
Một ví dụ kinh điển, đó là retro propranolol, một trong những loại thuốc hàng đầu về bệnh tim, trong đó, có 1,2-amino alcohol.


disconnect đầu tiên cho ta một epoxide, đương nhiên phải disconnect ở đầu amine theo đúng guideline 3, loại nhóm hoạt tính cao ra khỏi chất nền. Tới lần disconnect thứ hai, ta ko thể theo chiêu mừ chuyển về epoxide được nữa, mà sẽ đưa về hai chất nền 1-naphthol với epichlorohydrin là những chất thông dụng, quen thuộc. Epichlorohydrin là một tác nhân hữu dụng trong việc tổng hợp 1,2,3-substituted compound. Vì epoxide có tính electrophilic mạnh hơn C-Cl bond, nên cơ chế phản ứng trên diễn ra hơi phức tạp:



Từ đó cho ta một con đường synthesis đơn giản nhưng hiệu quả như sau:


Epichlorohydrin cũng được dùng trong sơ đồ tổng hợp Moxnidazole. Đầu tiên giải phóng carbamate group gồm C-N và C-O, tạo ra dạng 1,2-related.


những bứơc retro tiếp theo thì tương tự như trường hợp trên, tạo ra chất nền epichlorohydrin.
Một điểm lưu ý, với 1,2-ether (amino) alcohol thì ta chọn epoxide làm starting material, nhưng đối với loại 1,2-ether (amino) carbonyl thì ta phải chọn halocarbonyl compound, giống hệt như cách truyền thống từ nãy đến giờ ta vẫn xét. Vì halocarbonyl dễ prepare bằng sự halogenation các hợp chất như ketone, ester, hay carboxylic acid. Mặt khác, đây là cation synthon nên tính electrophile sẽ được nhóm carbonyl hoạt hoá.
Chẳng hạn ví dụ sau: nafimidone là một loại thuốc chống co giật, được retro như sau:


và từ đó ta có sơ đồ tổng hợp hoàn chỉnh sau: việc đưa về reagent trên là hợp lí, vì khả năng phản ứng thế electrophile rất mạnh, xảy ra ngay với những heterocyclic amine.


Đối với trường hợp 1,3-disconnection, ta dùng các reagent chính là những hay unsaturated carbonyl. Theo chiều synthesis, ta dùng phản ứng cộng Micheal, do vậy, các reagent trên được gọi là những Micheal acceptor với những electrophilic site nằm cách carbonyl group 2 carbon.


các suy luận ra synthon trên ko khó, chỉ đòi hỏi kiến thức về electronic effect, đó là resonance, tạo một conjugated system đưa electrophilic site ra xa electron - withdrawing group (trong trường hợp này là carbonyl). Ta có thể mở rộng ra khi electron – withdrawing group là nitro, cyanide …
một ví dụ :


Nên lưu ý, ko phải bất kì tác nhân nucleophile nào cũng cho phản ứng Micheal thành công. Phản ứng chỉ thực sự reliable đối với các tác nhân là nitrogen, sulfur, hay Oxygen. Ở trên là sulfur rùi, bây giờ ta sẽ ví dụ tới tác nhân nitrogen.
Điển hình là atropine, một cấu trúc amine tương tự như “deadly nightshade” drug, có khả năg làm dịu sự di chuyển cơ ko tùy ý.



Bài viết tiếp theo sẽ bàn về kĩ thuật retro tạo mạch C-C. Đây là một nhánh tổng hợp khó, quan trọng, đòi hỏi phải có một background tốt về hydrocarbon, đặc biệt là alkyne, thêm với các phản ứng alkylation của carbonyl như Knoevenagel chẳng hạn.

Còn nữa …

[bluemonster]

C-C disconnection
Có thể nói, ở những phần trên, chúng ta đã đi khá đầy đủ về kĩ thuật retro các liên kết C-X với X là Oxygen, Nitrogen, hay sulfur. Nhưng trong giới organic synthesis, quan trọng nhất vẫn là C-C disconnection. Về nguyên tắc, khi disconnect cũng sẽ tạo ra những synthon, sau đó chọn reagent.
Ví dụ như retro hợp chất sau:

Ta thấy, nó chỉ chứa một function duy nhất đó là triple bond, có nghĩa theo logic ta phải nghĩ đến kĩ thuật nối mạch Carbon trong alkyne. Đây là những phản ứng quen thuộc, reliable !
Ta chuyển về synthon anion như sau:



với synthon trên, ta sẽ nghĩ ngay tới “muối” kim loại kiềm của acetylene, hoặc là acetylene trong môi trường base để hoạt hoá anion, tách proton. Mặt khác, base còn có tác dụng giúp khả năng leaving của HX (X là hal) xảy ra dễ dàng hơn.
Alkyne cũng là một chất trung gian trong tổng hợp alkene có quan tâm đến cấu trúc hình học. Vì với tác chất Na/NH3(liquid) sẽ cho sản phẩm cộng hydrogen trans (E)-alkene. Còn với tác chất H2 xúc tác Lindlar sẽ cho sản phẩm cộng hydrogen cis (Z)-alkene.


Chính ý tưởng này, dẫn đến một ý tưởng khác về kĩ thuật tổng hợp các hợp chất có nối đôi biệt lập. Ta sẽ FGI cho về alkyne, vì thực hiện phép disconnect ở alkyne dễ dàng hơn ở alkene, sau đó tuỳ lập thể mà ta có thể chọn những tác nhân hydrogenation hợp lí.
Chẳng hạn như trường hợp của cis(Z)-alkene sau:


Target molecular là một hợp phần trong dầu tím. Sau khi FGI, ta nhận thấy, lúc này hợp chất rơi vào trường hợp 1,2-relationship alcohol, nên thích hợp chuyển về epoxide. Và từ đó đưa ra được con đường tổng hợp hoàn chỉnh.
Một ví dụ khác cũng đáng chú ý, đó là retro pea-moth pheromone, một hợp chất có khả năng ngăn chặn côn trùng, sau khi disconnect ester bond để đưa về hợp chất đơn giản, sau đó FGI đưa trans alkene về alkyne.


Nhìn vào sơ đồ retro, ta thấy bước disconnect C-C đầu tiên dễ theo phản ứng Williamson tạo sản phẩm phụ ether ở sơ đồ synthesis. Nên tốt nhất, đi từ chất nền ban đầu, ta tiến hành protect hydroxyl group bằng THP, sau đó mới thực hiện sơ đồ tổng hợp. Để tháo group bảo vệ, chỉ cần thuỷ giải trong môi trường acid.


Đó là chiêu đưa FGI từ alkene về alkyne, trong synthesis C-C, ta còn có thể sử dụng các phản ứng alkylation đặc trưng của nhóm carbonyl như Knoevenagel, Micheal …
Chẳng hạn như ví dụ sau retro chất trung gian trong qui trình tổng hợp thuốc giảm đau rogletimide :


đây là kiểu disconnect 1,2 C-C, có nghĩa là new bond hình thành với Carbon mang nhóm carbonyl. Đây là kỉểu phản ứng Micheal, trong môi trường base, các hợp chất có hydro alpha hoạt động tách ra, tạo carbanion, và anion này tham gia phản ứng nucleophilic substitution với EtBr, tạo TM.
Hoặc một ví dụ khác hay hơn, tổng hợp arildone, thuốc ngăn ngừa nhiễm khuẩn và bện ecpet, bệnh mụn giột !



các hợp chất có cấu tạo kiểu 1,3-dicarbonyl có tính acid cao, chỉ tồn tại dạng enol, ko tồn tại dạng ketone, do H-alpha quá linh động. Do vậy, đó là một tâm anion – nucleophile có thể tham gia các phản ứng nucleophilic substitution !
Tóm lại, ngoài hướng FGI alkene sang alkyne, để tạo nối C-C, ta thường dùng retro ra các synthon anion ở Carbon mang Hydrogen alpha ! Dẫn đến các reagent hay dùng là acetoacetate hay malonate ester. Mặt khác, khi retro ra các synthon ở dạng đơn Carbonyl, ta cũng có thể nghĩ tới hai reagent trên nhờ khả năng decarboxylation.


Để hiểu rõ hơn ứng dụng trong tổng hợp của những reagent này, ta cùng đi vào vài ví dụ:
Chẳng hạn như khi retro chất trung gian trong qui trình sản xuất công nghiệp -carotene, vitamin A, và một số phân tử có cấu trúc tương tự như sau:


Hướng disconnect dựa vào phản ứng của carbonyl đưa ra các tác nhân acetoacetate là tốt nhất, synthesis hoàn chỉnh như sau:


Bước cuối là decarboxylation, theo mình thì dùng H+/heat, nhưng trong sách tham khảo lại dùng OH-/heat để tách !!! hix ! Vì cơ chế tách phải đi qua giai đoạn thuỷ giải ester về acid, sau đó tách CO2 bằng một cơ chế vòng !
Những lập luận trên là tiền đề cho guideline 5, phát biểu như sau:
Convert Oxygen – based functional group to facilitate C-C disconnection
Xét thêm ví dụ sau sẽ rõ hơn:
Chẳng hạn như khi ta tiến hành retro một organophosphorus compound, belfosil, hướng disconnect đầu tiên tốt nhất là hai C-P bond để đưa về reagent bis C-OH (trong sơ đồ synthesis ta sẽ chuyển OH thành một good leaving group khác). Như guideline 5 đã phát biểu, bước tiếp theo ta phải convert 1,3-Oxygen functional group về dạng 1,3-dicabonyl, bước cuối cùng disconnect C-C dễ dàng dựa vào Micheal reaction.


với lập luận trên, ta đưa ra được một sơ đồ synthesis hoàn chỉnh sau:


ở phản ứng cuối, phosphorus đóng vai trò như nucleophile thực hiện phản ứng đẩy –Ots, một good leaving group.
Một điểm đáng lưu ý rút ra từ ví dụ trên, chính là ta phải convert phosphorus-based group sang alcohol, ko thể là alkyl halide. Các Oxygen-based functional group (như alcohol, aldehyde, ketone, ester, acid) có một ý nghĩa quan trọng – đó là tính linh động, ta có thể convert qua qua lại lẫn nhau giữa các loại dựa vào oxidation và reduction, và có thể chuyển sang loại function khác dựa vào substitution. Hơn nữa, rất nhiều phản ứng reliable dùng để C-C disconnection dựa vào Oxygen-based functional group, đặc biệt là carbonyl group.
Chốt lại vấn đề, để 1,2 C-C-disconnection trong những trường hợp trên, ta có thể dùng những functional group hiện diện sẵn trong TM, có thể là alkyne, carbonyl group, hay alkylated vào aromatic ring (theo Friedel – Crafts reaction). Nếu ở TM ko có sự hiện diện của carbonyl group, ta có thể về alcohol rồi sau đó convert về carbonyl group như trường hợp belfosil đã xét ở trên.


Thông thường, để cho ra reliable reaction, các hướng C-C disconnection đều phải cho ra một synthol nucleophile như Grignard reagent, và một synthol electrophile carbonyl group.
Ví dụ khi ta disconnect hợp chất trong cây tử đinh hương, có mùi thơm, dùng trong công nghệ tạo hương cho xà phòng (bởi vì ko giống như nhiều chất tạo hương khác là aldehyde hoặc ketone, hợp chất này bền với môi trường base).


với sự phân tích trên, ta có thể đưa ra hai chất nền cho tổng hợp lilac perfume, đó là benzyl chloride và acetone, hướg disconnect này thuộc loại 1,1 C-C disconnection, vì bond disconnected được gắn vào cùng một carbon với hydroxyl functional group. Trong khi trường hợp được gọi là 1,2 C-C disonnection ở trên có nghĩa là liên kết hình thành ở vị trí carbon 1,2 so với nhóm carbonyl.
Ta có sơ đồ tổng hợp hoàn chỉnh như sau:


Bây giờ ta sẽ đi khảo sát một chủ đề phụ của kĩ thuật retro, nhưng cực kì quan trọng, đó là “some starting materials become available because other chemists have made them”
Một thủ thuật trong retroanalysis, đó chính là lưu lại trong đầu chemist những compound quan trọng đã tổng hợp, từ những hợp chất đơn giản mình đã tổng hợp, như vậy, khi đứng truớc một compound phức tạp hơn, ta có đường nhiều hướng retro để lựa chọn hơn.
Chẳng hạn như hai ví dụ sau sẽ dùng những compound đã tổng hợp trong những ví dụ trên. Đầu tiên là trường hợp của violet leaf alcohol precusor, ta có hai hướng disconnect, trong đó hướng a cho ta chất nền là violet oil component, một hợp chất đã được mình ví dụ ở trên.


để tổng hợp violet oil component, ta có thể đi từ chất nền là acetylene, EtBr và ethylene oxide, đây là những chất nền phổ biến trong thí nghiệm. Cả hai hướng a và b đều đưa ra những sự lựa chọn tốt, nhưng hướng a cho ra một starting material dễ dàng tổng hợp với con đường đã có sẳn.
từ đó đưa ra một sơ đồ synthesis như sau:


Trong qui trình tổng hợp trên, ta học thêm được một yếu tố nữa trong cách sử dụng Grignard reagent, đó là đi từ alkyl iodide, nhưng trước tiên sẽ dọn đường bằng cách tạo alkyl chloride.
Một ví dụ khác là retro linalool, cũng là một hợp chất dùng trong công nghiệp chế tạo nước hoa, hướng disconnect liên kết tạo vinyl cho ra một chất nền ketone là carotene precursor đã tổng hợp trong một ví dụ trên.


với vinyl anion synthon thì trong công nghiệp sự lựa chọn tốt nhất là acetylene, sau đó sẽ hydrogenated dùng Lindlar catalyst.